自 1969 年 Corey 等人開發出第一個計算機輔助有機合成系統 LHASA 以來，讓計算機能夠自主設計合成路線就一直是化學家的“終極夢想”之一。經過近半個世紀屢經起伏的發展，人工智能在近年來的突破性進展，終于讓這一夢想照進了現實。《Current Opinion in Chemical Engineering》這篇由 Venkat Venkatasubramanian 和 Vipul Mann 撰寫的綜述，將 AI 在反應預測與合成中的應用歸納為三大類：符號式 AI、純數據驅動的數值 AI，以及整合了前兩者優勢的混合 AI。這種分類為我們理解各種紛繁復雜的方法提供了一個清晰的框架。

符號式 AI：邏輯與規則的嚴謹力量

符號式 AI 最早源自 20 世紀六七十年代，其核心在于將領域知識以明確的事實、規則和邏輯結構表達出來，使計算機能夠模仿人類專家的推理過程。在反應建模中，這類系統利用化學規則的形式化來驅動合成規劃。最具代表性的就是 Szymkuc 等人開發的 Chematica 系統，它結合了豐富的專家編碼化學規則和基于化學啟發式的搜索算法，不僅包含路線評分函數、可合成性度量，甚至還能預測反應條件和新的反應機理。Chematica 的成功有力證明了，在當前這個“深度學習熱潮”中，專家系統依然保持著不可替代的活力和能力。此外，Watson 等人利用反向反應變換分解產物并識別合成路線，Coley 等人通過分子相似性搜索來過濾反應和起始物料，Kammeraad 等人則揭示出某些機器學習模型的底層邏輯本質上是類似于 Evans-Polanyi 關系的化學直覺規則。而在知識網絡構建方面，Grzybowski 等人提出了有機化學反應網絡(NOC)這樣的語義知識圖譜，為合成規劃提供了更結構化的表達基礎。

純數據驅動的方法：從海量數據中學習反應規則

與符號式 AI 截然不同，純數據驅動的方法通常不顯式編碼化學知識，而是完全依靠大規模數據讓模型自行學習規律。這一類方法又可細分為深度神經網絡、序列到序列模型、圖神經網絡以及小樣本技術。在序列到序列模型中，反應預測被視作一個翻譯問題：輸入是反應物、試劑和條件的 SMILES 序列，輸出則是產物序列(逆合成反之)。Schwaller 等人提出的 Molecular Transformer 是該領域的標桿，在前向預測任務上取得了超過 90% 的 Top-1 準確率。為了克服模型產生無效 SMILES 語法的問題，Zheng 等人設計了自校正架構，Mann 和 Venkatasubramanian 則提出了基于 SMILES 語法的表示方法，從根源上大幅減少了無效預測。Tetko 等人通過隨機化 SMILES 的數據增強策略，將訓練集規模最多擴大一千倍，顯著提升了模型性能并防止了死記硬背。在逆合成方面，Wang 等人提出的 RetroPrime 采用“分而治之”的策略，將鍵斷裂和合成子轉化為起始物料分為兩個階段處理，有效提升了多樣性和合理性。

在基于圖的模型中，Coley 等人使用圖卷積網絡識別反應中心并枚舉產物，Shi 等人將目標分子先裂解為合成子，再利用變分圖翻譯框架生成反應物圖，以此保證路徑的多樣性。Sacha 等人提出的 MEGAN 模型則通過圖編輯變換來模擬化學反應。當面對小樣本問題時，遷移學習和數據增強成為了破局的關鍵。Zhang 等人利用遷移學習結合數據增強，在 Baeyer-Villiger 氧化反應數據集上獲得了高達 23% 的準確率提升。

混合 AI：架起知識與數據的橋梁

純數據驅動模型雖有奇效，但其“黑箱”本質和對大規模高質量數據的依賴帶來了可信度和泛化性的挑戰。混合 AI 正是為了解決這些問題而生，它在數據驅動模型中深度融合了化學領域知識。一種重要的融合路徑是化學信息豐富的表示方法。Mann 和 Venkatasubramanian 提出的基于 SMILES 語法的表示(圖 1)通過信息論分析證明了其相比普通 SMILES 文本具有更高的信息容量和內在冗余度，更適合機器學習模型，能夠在保持高精度的同時大幅減少化學上無效的預測。

另一條路徑是將化學約束和啟發式搜索引入 AI 模型。Katare 等人開發的 Reaction Modeling Suite(RMS，圖 2)是一個將系統工程、人工智能和優化技術相結合的綜合性知識系統。它首次為反應化學定義了領域專用語言和編譯器，并率先實現了迭代機器學習(如今被稱為主動學習)來引導實驗設計，在丙烷芳構化等催化反應建模中得到了成功驗證。在合成規劃中，混合方法也大放異彩。Segler 等人將蒙特卡洛樹搜索與三個神經網絡結合，分別用于提取反應變換、預測反應可行性和評估位置價值。Mikulak-Klucznik 等人將合成化學家常用的因果邏輯(如增加結構復雜度、官能團相互轉化、規避反應性沖突等)融入 AI 模型，成功在實驗室中合成出了蝙蝠葛堿、他卡莫尼定和 lamellodysidine A 等天然產物。

結語與展望

回首四十余年的發展，AI 在反應預測和化學合成領域終于迎來了碩果累累的高光時刻。然而，當前以機器學習為主體的技術，在某種程度上仍近似于“煉金術”，是一系列即用方法的集合。要實現其長期可靠的發展，必須用第一性原理的知識來約束和規范純數據驅動的模型。Venkat Venkatasubramanian 指出，產品設計問題可分為“易”、“難”和“更難”三類。那些數據充足的“易”問題可通過現成工具解決;“難”問題則需要構建混合 AI 模型并產生基于機理的因果解釋;而最富挑戰性的“更難”問題，則需要我們構建領域特定的本體論、編譯器和語言，將符號化知識與數據驅動方法進行創造性整合。這往往無法通過套用標準技術實現，可能需要未來 10 到 15 年的持續努力。可以確定的是，未來的突破將發生在這些需要深度融合人類智慧與機器算力的“深水區”。

參考文獻

Venkatasubramanian, V.; Mann, V. Artificial intelligence in reaction prediction and chemical synthesis. Curr. Opin. Chem. Eng. 2022, 36, 100749. DOI: 10.1016/j.coche.2021.100749