在藥物研發(fā)中，C(sp2)–C(sp3) 偶聯(lián)反應是構建三維復雜分子的關鍵工具，但其底物空間巨大，傳統(tǒng)高通量實驗(HTE)難以全面覆蓋。近日，UCLA的Doyle課題組與諾華團隊在《J. Am. Chem. Soc.》上發(fā)表研究，提出了一種主動學習(Active Learning)策略，僅用不到400個數(shù)據(jù)點就構建了可推廣的Ni/光氧化還原催化偶聯(lián)產(chǎn)率預測模型。本文將帶您解讀這一“數(shù)據(jù)高效”的建模新范式。

研究背景：為什么需要主動學習?

機器學習在有機合成中的應用日益廣泛，但產(chǎn)率預測仍面臨兩大挑戰(zhàn)：底物空間巨大，芳基溴與烷基溴的組合可產(chǎn)生數(shù)萬種產(chǎn)物;數(shù)據(jù)質(zhì)量不一，文獻數(shù)據(jù)存在混雜變量，而企業(yè)電子實驗記錄本(ELN)數(shù)據(jù)也難以統(tǒng)一。傳統(tǒng)方法通常依賴大規(guī)模隨機采樣，但耗時耗力。本研究提出：用主動學習動態(tài)探索底物空間，以最少實驗構建最具信息量的模型。

研究方法：如何用主動學習構建模型?

研究團隊首先定義了初始虛擬空間，由8種芳基溴與2776種烷基溴組合成22,208種產(chǎn)物，并另外設計了包含4種新芳基溴的擴展空間用于驗證模型的擴展能力。所有底物均選自Sigma-Aldrich以確保可獲得性。在特征工程方面，他們利用AutoQchem和Turbomole軟件計算了烷基溴及其自由基中間體的DFT性質(zhì)，包括HOMO/LUMO能量、電荷分布、NMR屏蔽等，同時結(jié)合差分反應指紋(Difference Morgan Fingerprints)來捕捉反應前后結(jié)構的全局變化。主動學習流程采用基于隨機森林模型的不確定性查詢，每輪選擇12個烷基溴與8種芳基溴反應(共96個實驗)，并通過Kriging Believer策略避免批次內(nèi)選擇過于相似的分子，從而最大化每輪實驗的信息增益。

實驗結(jié)果：主動學習 vs 隨機采樣

在模型性能對比中，前兩輪主動學習與隨機采樣差異不大，但從第3、4輪起，主動學習模型的均方根誤差顯著降低，決定系數(shù)R2明顯提高;在未參與訓練的擴展核心集(新芳基溴)上，主動學習模型的表現(xiàn)持續(xù)提升，而隨機采樣模型幾乎無效。令人驚訝的是，僅用約250–350個產(chǎn)物(覆蓋1–2%虛擬空間)就構建了可用的預測模型，而向新核心擴展時，只需額外測試約20個烷基溴(80個反應)即可顯著提升預測能力。此外，主動學習選擇的烷基溴實際產(chǎn)率普遍更高(>10%產(chǎn)率的比例顯著高于隨機采樣)，原因是模型傾向于選擇預測產(chǎn)率較高但不確定性也高的分子，而非低產(chǎn)率低不確定性的分子，這在實際藥物篩選場景中更具實用價值。

應用驗證：篩選高潛力反應

為了模擬藥物篩選中的實際應用，研究團隊進一步測試了模型在新核心(E1–E4)上篩選高產(chǎn)率烷基溴的能力。他們讓主動學習模型和隨機采樣模型分別預測，并選取兩者預測差異最大的烷基溴進行實驗驗證。結(jié)果顯示，主動學習模型所選的8個烷基溴中，80%的反應產(chǎn)率超過10%，而隨機模型所選的反應僅有36%達到該閾值。這表明主動學習模型可顯著減少無效實驗，大幅提升高通量篩選的效率。

特征重要性：DFT特征為何關鍵?

模型特征重要性分析顯示，烷基自由基的LUMO能量、Br原子電荷等DFT特征占據(jù)主導地位，這些特征將烷基溴分為三類：烯丙基/芐基型、羰基α位型和脂肪族型，對應于不同的自由基穩(wěn)定性與反應活性。有趣的是，單獨使用DFT特征即可取得不錯的效果，而僅用分子指紋則表現(xiàn)較差，說明電子效應對該類偶聯(lián)反應的產(chǎn)率預測至關重要。

結(jié)論與展望

本研究證明，主動學習結(jié)合DFT特征可用極少量實驗構建可推廣的產(chǎn)率預測模型，并能有效擴展至新底物空間，適用于高通量實驗的預篩選。未來該策略有望推廣至更多反應類型，并用于探索“反應暗空間”中的新方法開發(fā)。研究團隊認為，反應空間的系統(tǒng)映射需要分析化學、高通量實驗、數(shù)據(jù)采樣策略和機器學習的持續(xù)創(chuàng)新，而學術界與工業(yè)界的緊密合作將是實現(xiàn)這一目標的關鍵。