在制藥和精細化工領域，“連續流化學”正成為一項顛覆性的使能技術。它能夠對溫度、壓力、停留時間等參數實現前所未有的精準控制，尤其適合危險反應和自動化操作。與此同時，人工智能也在深度介入這一領域，兩者的結合正驅動化學生產向著更加智能、自動和靈活的方向發展。本文將基于《Pharmaceutical Fronts》的一篇綜述，為你解讀 AI 如何賦能連續流化學的過程分析與自優化。

連續流化學的優勢不言而喻：高度可控的過程參數、易于放大的反應規模、安全處理危險反應的能力，以及與綠色化學理念高度契合。然而，要實現對這些反應的智能管控，首先需要一個“神經感知系統”——過程分析技術(PAT)。PAT 是通過對影響關鍵質量屬性的過程參數進行實時測量，來設計、分析和控制制造過程的一套系統。將在線或內聯分析技術(如在線核磁共振、紅外光譜)與流動化學相結合，可以快速準確地收集生產信息，并將數據傳遞給計算機進行處理，從而指導當次或下一次實驗。

要實現這種智能化，AI 算法對數據的處理至關重要。通常，光譜數據需要經過去尖峰、波數校正、背景扣除和歸一化等預處理步驟，然后被送入數據分析模型。Kappe 團隊在這一領域做出了大量探索性工作。在一次復雜的硝化反應優化中，他們利用在線 NMR 結合偏最小二乘法回歸的多變量分析，成功處理了低場 NMR 譜峰重疊和定量困難的問題。隨后，他們將 NMR、紫外-可見光譜、紅外光譜和超高效液相色譜四種實時分析工具同時應用于美沙拉秦的連續流多步合成中(圖 1)，并利用間接建模、深度學習和 PLS 回歸創建了復雜的定量模型，實時準確地確定了產品、中間體和雜質的濃度。這一工作充分展示了多儀器 PAT 策略在復雜多步合成中的強大能力。

更進一步，Kappe 團隊還構建了一個自優化反應器平臺(圖 2)，將在線 NMR 和 FTIR 與貝葉斯優化算法 TS-EMO 相結合。輸入變量通過 SCADA 系統以統一格式傳遞，系統根據算法決定下一組反應條件，反應完成后通過在線光譜和間接硬模型/PLS 進行實時定量處理，結果反饋給決策算法以更新模型并選擇下一實驗點。他們還展示了如何使用人工神經網絡完成對 NMR 和 UV/Vis 光譜的高級數據處理，并利用模擬訓練譜圖來加速訓練過程，彌補實驗數據的不足。這種策略大大降低了高質量監測的門檻。

智能算法驅動的自優化：邁向實驗“自動駕駛”

在化學反應優化領域，單純依靠科學家手動調參的方式已經難以滿足現代復雜生產的需求。傳統的單目標優化方法(如 DOE 和 Nelder-Mead 單純形法)在面對涉及經濟、環保等多維度目標的復雜過程時顯得力不從心。貝葉斯優化(BO)作為當前主流的優化方法，由代理模型和采集函數構成，能夠通過閉環反饋不斷迭代逼近最優解。Lapkin 團隊和 Bourne 團隊的工作將這一技術推向了新的高度。Bourne 團隊首次使用 TS-EMO 算法同時優化了 Claisen-Schmidt 縮合反應及隨后的液-液分離過程，通過 109 次實驗即獲得了由 18 個帕累托最優解構成的帕累托前沿曲線，直觀展示了變量間的權衡關系。針對實際過程中離散變量(如溶劑、配體種類)與連續變量共存的情況，他們還開發了混合變量多目標優化算法 MVMoo，在不重新參數化的情況下高效解決了這類問題，并在 SNAr 反應和 Sonogashira 反應中得到了驗證。

在更為復雜的多步合成與固相反應領域，自動化平臺同樣表現不俗。Bourne 團隊還將 TS-EMO 算法應用于 RAFT 聚合反應的閉環多目標優化，結合在線 NMR 和在線 GPC，成功在無人干預的情況下實現了原本不易實現的自動聚合。此外，他們開發的連續流自優化平臺結合在線 HPLC 和貝葉斯自優化算法，在僅 14 小時內就將 Heck 環化-脫保護反應序列的總產率提升至 81%(圖 4)。Kappe 團隊則在對依達拉奉的兩步合成優化中，同時面對七個可優化變量和三個優化目標，依然在較少的迭代次數內取得了令人滿意的結果。Kondo 等人利用貝葉斯優化驅動的多參數平行篩選，成功預測并優化了聯芳基化合物的流動合成條件。Liang 等人針對連續氣-液-固三相復雜反應體系，證明貝葉斯優化在硝基苯等底物的加氫反應中明顯優于單變量優化方法。

值得關注的還有自動化與 AI 規劃的深度融合。Nambiar 等人展示了一個整體流程方案(圖 5)：先由計算機輔助合成規劃工具 ASKCOS 提出多步合成路線，再由 Dragonfly 貝葉斯優化算法在模塊化機器人流動平臺上進行優化，結合 PAT 實時監測，成功實現了 sonidegib 的全流程連續合成。這一工作不僅展現了貝葉斯優化的能力，也明確了當前仍需人類介入的環節，如溶解度測量和反應機理解釋。Hickman 等人則引入遷移學習算法 SeMOpt，利用歷史實驗知識來提高新優化任務的收斂速度，為自驅動實驗室提供了“記憶”與“經驗”。Dunlap 等人則利用 EDBO+ 平臺以半自動 N MR 分析數據，通過多目標貝葉斯優化成功優化了吡啶鎓鹽的連續流合成，預測的帕累托前沿與實際數據高度吻合。

綜上所述，AI 與連續流化學的深度結合正在將過程分析從簡單的反應進程判斷提升到多組分實時定量、多步反應全流程監測的層面，同時使得自優化平臺能夠自動檢測、分析、優化并快速找到最優條件。盡管目前在 PAT 的精確度、算法的先進性以及連續流技術的成熟度上仍存在局限，但隨著算法如 GRYFFIN 等能夠處理任意已知約束的靈活框架的出現，AI 在化學領域可自主解決的問題邊界正不斷擴展。展望未來，我們或許能夠期待 AI 完全自主地設計實驗、優化目標、獲取最優解集，最終實現 21 世紀真正意義上智能、高效的化學生產。

參考文獻

Shen, Y.; Su, W.-K. A Review of the Applications of Artificial Intelligence in the Process Analysis and Optimization of Chemical Products. Pharmaceutical Fronts 2023, 5, e219–e226. DOI: 10.1055/s-0043-1777425